差示扫描量热仪选购时应关注哪几方面？

DSC功能及用途

DSC在医药研发中扮演着“热力学眼睛”的角色，主要有以下应用：

1). 熔点和熔融行为的表征

样品在DSC曲线上，出现一个尖尖的吸热峰，这意味着样品在这个温度下发生了熔化。

医药领域中的应用：

鉴定纯度： 纯度高的API 有一个尖锐的熔融峰。峰的形状和温度可以初步判定该样品的纯度很高，若峰形较宽，说明样品纯度偏低。

评估多晶型： 这是DSC在药学中极其重要的应用。同一API分子可形成不同的晶型，不同晶型具有不同的熔点和熔融焓。通过DSC可以快速区分它们(例如，晶型I在180°C熔化，晶型II在175°C熔化)。

判断无定形含量： 无定形固体(没有晶体结构)没有明确的熔点，但会表现出一个称为“玻璃化转变”的特征。

示例1：

称取某样品1.9000mg，升温速率10℃/min，考察40~230℃之间的放热变化，DSC曲线见下图。

由上图可知，该样品的熔点在185.96℃，这也说明在100℃对产品进行干燥，物料是稳定的。

示例2：

药物晶型的定量定性，当前已有多种方法，定性鉴别在药学研究中占比较大，当前较为成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA、IR、RM等。

DSC法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在较大差异或供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别。

以某药物API为例，主要有两种晶型Form I和Form II，DSC谱图如下：

Form I的熔点为123.36℃， Form II的熔点为125.28℃，从熔点分析，Form I的熔点稍低于Form II，所以FormⅡ晶型的热力学稳定性优于 Forml。

对于仿制药物而言，晶型技术往往是原研企业的核心技术机密，是原研产品的内控指标。要实现有效仿制必须攻克晶型技术壁垒，保证原料及固体制剂中原料晶型与原研产品一致，否则就会出现仿制药质量疗效不如原研药的现象。

示例3：不同升温速率对样品熔点的影响

取某化合物约0.5mg，测量其5℃/min、10℃/min、15℃/min、20℃/min和25℃/min下的升温变化，见下图。

由上图可知，在不同升温速率下，该化合物均有一个先吸热后急剧放热的过程;且随着升温速率的升高，吸热峰和放热分解峰均后移，说明熔点和分解温度随着升温速率变大而变大，同时也能看到分解放热峰形有变宽趋势。

2). 玻璃化转变温度的测量

玻璃化转变是无定形材料(如聚合物、无定形API)从玻璃态向高弹态转变的过程，在DSC曲线上表现为基线的台阶状变化，而非尖锐的峰。

医药领域中的应用：

固体分散体： 为提高难溶性API的溶出度，常将其制成无定形态，并分散在聚合物载体中(固体分散体)。DSC可以确认API是否成功转化为无定形态，并评估其在储存期间的物理稳定性(是否会重结晶)。

3). 热稳定性和分解温度

当样品发生化学分解时，通常是放热过程(也可能是吸热)。在DSC曲线上，分解表现为一个宽阔的放热峰。

应用：

确定安全操作温度： 这正是您提到的需求。通过DSC可以快速确定API或中间体在哪个温度下开始分解，为工艺安全(如干燥、压片、储存)提供关键数据。分解起始温度是重要的安全指标。

研究相容性： 将API与各种辅料混合后进行DSC测试，如果混合物与纯API相比，分解峰提前或峰形剧烈变化，则表明API与辅料可能存在不相容性，需要在制剂设计中避免。除了用于医药制剂外，在其它化学品中也符合这个规律。

4). 纯度的定量分析

基于熔点下降原理，通过精确测量熔融峰的起始温度和形状，可以计算样品中杂质的含量。这被称为DSC纯度测定。

应用：

快速评估高纯度(>98.5%)API的纯度，作为色谱方法的一种补充手段，不作为纯度制定依据。

2.DSC热分析技术在探究热失控机理方面的应用

此部分内容主要是依据DSC可以获得待测样品在某一恒定温升速率下的放热/吸热功率的特点，探究电池内部单一组分以及混合组分的放热量，明晰在不同温度区间内热失控电池内部可能发生的主要放热反应。Ren等[5]使用德国NETZSCH生产的DSC 214 Polyma探究了NCM111/Gr软包锂电池的热失控主放热反应。为分析电池热失控过程中可能发生的产热反应及产热反应占比，对电池组份材料进行7种不同的组合方式，分别为正极材料+负极材料+电解液、正极材料+电解液、负极材料+电解液、正极材料+负极材料、正极材料、负极材料、电解液。为保证测试的准确性，测试过程中使用的电解液成分和各组分材料质量比与实际电池保持一致。同时，为了节省测试资源，对上述7种样品分别以20 ℃/min的温升速率进行扫描测试。

图1(a)展示了正极材料+负极材料+电解液、正极材料+电解液、负极材料+电解液、正极材料+负极材料的DSC测试结果。正极材料+负极材料+电解液在高于100 ℃开始出现放热行为，在265 ℃附近出现剧烈的放热峰，峰值高达90.34 W/g。此外，在170 ℃处出现明显吸热峰，根据前人文献分析结果，导致出现放热峰的原因为电解液中DMC和EMC两种溶剂汽化而导致的坩埚破裂。在正极材料+电解液以及负极材料+电解液样品中均观察到了相似的吸热峰。正极材料+电解液初始放热反应开始在250 ℃左右，在300 ℃之前观察到两个放热峰。由于电解液中溶剂DMC，EMC和EC的沸点分别为91 ℃，110 ℃和248 ℃[13]，因此认为第一个吸热峰主要是由于DMC和EMC汽化而导致的坩埚破裂引起的，而第二个放热峰是由于EC汽化而导致的坩埚破裂引起的。此外，由于在300 ℃之后，坩埚内部的电解液基本上已经挥发完毕，且正极+电解液和图1(c)中所示的单独正极材料的放热峰基本一致，因此认为正极+电解液的产热主要来自于正极材料自身的分解，正极材料与负极材料基本不发生反应。通过对比图2中不同组份的DSC测试结果表明负极材料与电解液以及正极材料与负极材料之间发生的放热反应是电池热失控过程中的主要热源。如图2(a)所示，在温度达到250 ℃之前，正极材料+负极材料+电解液与负极材料+电解液的热流曲线基本重合，表明在250 ℃之前，电池内部的主放热反应为负极与电解液之间的反应。正极材料+电解液在250 ℃之后才开始出现放热，与正极材料的分解温度一致，因此推测在250 ℃之后，正极释放的活性氧会与嵌锂石墨发生剧烈反应，导致正极材料+负极材料在290 ℃出现明显的放热峰。因此，在250 ℃之后电池内部主要的放热反应可能是正极释放的活性氧与嵌锂负极之间的反应。

图1 温升速率为20 ℃/min时DSC测试结果比较结果。(a) 不同电池组份混合样品的DSC曲线;(b) 负极与电解液之间的放热反应; (c) 正极和负极之间的放热反应

03、DSC热分析技术在锂电池热失控反应动力学建模方面的应用

相较于第二章的内容，此部分内容主要采用多温升速率(通常为5、10、15和20 ℃/min，有时也会多出2 ℃/min或7.5 ℃/min)的扫描量热测试，获取不同温升速率下对应的峰值温度，而后借助Kissinger方法确定部分反应的前向因子与活化能，再结合非线性优化方法求解所有反应的动力学参数。图2(a)展示了NCM811正极在5个不同温升速率下(2、5、10、15、20)的DSC测试结果[11]。随着反应峰温度的增加，反应峰朝右侧移动。高温升速率将会导致测试样品与参考样品之间的温度梯度升高，引起样品中的化学反应加速以及释放或吸收更多的热量，从而导致热流曲线的峰值升高。

如图2(a)所示，可以看出单晶NCM811正极出现三个明显的放热峰，对应三个阶段的相变过程。不同温升速率对应的峰值温度如表1所示，Kissinger方法可以在不考虑机理函数下确定部分热反应动力学参数，如指前因子Ax和活化能Ea,x。对于多温升速率扫描的DSC测试，一个反应的峰值温度和温升速率满足式1所示的Kissinger方程，其中βi为升温速率;Tp,i为峰值温度;m是多温升速率数量;下标x代表具体的反应;R0为理想气体常数，其值为8.314 J/(mol-1·K-1)。根据式(1)可以看出，项ln(βi/Tp,i2)和项1/Tp,i满足一个线性关系，并且两项的关系如图3(b)所示。从图2(b)中可以看出，反应x的活化能可以通过ln(βi/Tp,i2)- 1/Tp,i直线的斜率得到，而反应x的指前因子可以根据ln(βi/Tp,i2)- 1/Tp,i直线在y轴上的截距求解得到，详细的值如表2所示。进一步，为了获取剩余的动力学参数(反应级数nx以及焓值ΔHx)，可以采用非线性优化的方法结合附录中的公式(2-6)的公式拟合图3(a)中的DSC实验曲线。式2使用阿伦尼乌斯公式描述了反应速率，其中cx为反应物的归一化浓度，cx,0为反应起始时归一化浓度的初始值，反应进行过程中反应物归一化浓度的变化情况如式3所示;反应机理函数如式4所示，nx为反应级数。产热反应的产热功率如式(5-6)所示，其中mx为反应物质量，ΔHx为反应焓值，式6代表了总的热流曲线是由峰I，II和III所对应的产热反应叠加而成。至此，非线性优化过程中的优化目标函数已经确定。在后续寻优过程中，使用模型预测结果与实验测试结果之间的均方根误差作为评价拟合效果的指标，如式7所示。其中，li为温升速率βi下DSC测试结果中记录的数据点数目，Ti,j为对应的温度记录点。RMSE值越小，说明模型预测结果越好，寻优结束后，选取RMSE最小值对应的反应动力学作为建模参数。详细的拟合结果如图2(a)所示，至此正极组份的反应动力学模型建立完毕，若想建立锂离子电池的反应动力学模型，基于第2章节的热失控反应分析进行叠加即可。

表1 单晶NCM811正极相变过程的峰值温度

图3 使用Kissinger法确定DSC曲线中的反应动力学参数。(a) 单晶NCM811正极材料不同温升速率下DSC测试结果以及分峰后的非线性拟合结果;(b) Kissinger法拟合结果

表2 单晶NCM811正极相变过程中各反应的动力学参数

总结

差示扫描量热仪是医药研发中不可少的工具，它就像一份材料的“热指纹”图谱。 通过一张DSC曲线，研发人员可以快速获取关于API或中间体的熔点、晶型、无定形含量、玻璃化转变温度、结晶行为、分解温度和纯度等一系列关键物理化学性质。这些信息对于晶型筛选、处方开发、工艺优化和稳定性评估都具有至关重要的指导意义，直接关系到最终药品的有效性、安全性和质量可控性。